Brasileiros estudam papel de complexo proteico na inflamação da Covid-19

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Um projeto conduzido no Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias (Crid) da Universidade de São Paulo (USP) investiga os mecanismos pelos quais as células de defesa do organismo humano respondem à infecção pelo novo coronavírus (Sars-CoV-2). O objetivo dos pesquisadores é, no futuro, poder propor tratamentos mais adequados para os casos graves de Covid-19.

Pacientes com a forma severa da doença desenvolvem um intenso processo inflamatório em diferentes órgãos. Essa segunda fase da doença, que sucede o período de replicação do vírus nas células da pessoa infectada, ainda é pouco compreendida pelos cientistas.

“Nos casos mais graves da Covid-19 pode haver um intenso processo inflamatório gerado em resposta à infecção pelo Sars-CoV-2 que acaba lesando os tecidos do paciente e piorando o quadro clínico. Nesses casos, o paciente pode ter desconforto respiratório, insuficiência renal ou problemas cardíacos. Precisa ser levado para a UTI [Unidade de Terapia Intensiva] e pode chegar a óbito”, diz  Dario Simões Zamboni , pesquisador do Crid que lidera o estudo apoiado pela Fapesp.

O Crid é um Centro de Pesquisa, Inovação e Difusão (Cepid) financiado pela Fapesp e sediado na Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP-USP).

O quadro descrito por Zamboni, conhecido como “tempestade de citocina”, é caracterizado por uma resposta imunológica excessiva responsável por deixar alguns pacientes gravemente doentes. Normalmente, quando ocorre uma infecção, o sistema imune envia células para atacar o vírus e, assim, neutralizar o patógeno de forma localizada. No entanto, com a tempestade de citocina, ocorre um aumento descontrolado no nível de proteínas e a indução de processos inflamatórios (as chamadas citocinas inflamatórias) intensos e generalizados, que pioram o quadro do paciente.

Descobrir o que ativa a inflamação

Nos testes em cultura celular, os pesquisadores do Crid pretendem verificar a ocorrência de um mecanismo muito conhecido e que “dá o estalo para o início da inflamação” em doenças como zika e chikungunya e febre Mayaro, que são altamente inflamatórias.

“Temos experiência em investigar o mecanismo inflamatório de doenças. A hipótese é que, no caso da Covid-19, o sistema imune seja ativado por um mecanismo de defesa bastante estudado pelo nosso grupo, o inflamassoma”, diz Zamboni, que coordena outro projeto de pesquisa,  apoiado pela Fapesp, que investiga o papel dos inflamassomas na patogênese de doenças causadas por patógenos intracelulares.

O inflamassoma é um complexo proteico existente no interior das células de defesa envolvido em doenças autoimunes, neurodegenerativas, alguns tipos de câncer e outras doenças infecciosas. Quando o inflamassoma – uma espécie de maquinaria celular – é acionado, moléculas pró-inflamatórias passam a ser produzidas para alertar o sistema imune sobre a necessidade de enviar mais células de defesa ao local da infecção.

O grupo de pesquisadores do Crid liderado por Zamboni descobriu no ano passado que, em pacientes infectados com o vírus Mayaro, essa maquinaria celular é acionada por meio da ativação da proteína NLRP3, que faz aumentar a produção da citocina inflamatória interleucina-1 beta (IL-1β), sinalizadora do sistema imune.

“Ainda não sabemos como se dá essa inflamação tão forte em uma parcela dos infectados pelo Sars-CoV-2. Existe uma suspeita e alguns indicativos de que o inflamassoma esteja participando desse processo inflamatório. Por isso, nossa estratégia será monitorar a resposta imune ao vírus em experimentos feitos com cultura celular e em amostras de pacientes com Covid-19”, diz.

De acordo com Zamboni, entre os possíveis indicadores de que o inflamassoma possa ser acionado em casos de Covid-19 está a grande produção de IL-1β em pacientes graves. “Há também estudos mostrando que pacientes com a doença apresentam no sangue alta quantidade da enzima lactato desidrogenase (LDH), normalmente encontrada no interior das células e não no soro sanguíneo. O fato de a LDH aparecer no sangue de pacientes sugere a ocorrência de um tipo de morte celular inflamatória chamado piroptose, que ocorre quando o inflamassoma é ativado”, diz.

Diferentemente da apoptose, que é uma morte celular fisiológica e que ocorre de maneira silenciosa, a piroptose alerta o sistema imunológico de que algo está errado. A indução desse tipo de morte inflamatória da célula é coordenada pelo inflamassoma, embora também existam outros tipos de morte celular inflamatória independentes do inflamassoma.

No projeto, os pesquisadores também vão explorar a possibilidade de usar o medicamento colchicina em um estudo clínico que será feito no Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto com 60 pacientes. A colchicina é usada no tratamento de doenças inflamatórias, como a gota, pois inibe diversos processos relacionados com inflamação, incluindo a ativação do inflamassoma. Será realizado um estudo, duplo-cego randomizado, no qual metade dos pacientes será tratada com colchicina para avaliar os efeitos desse fármaco na Covid-19.

Em casos de gota, a colchicina inibe a ativação do inflamassoma. “A Covid-19 é uma doença nova e ainda não compreendemos exatamente como ocorre a ativação da fase inflamatória. Nosso objetivo é compreender esses processos e avaliar possíveis tratamentos para pacientes graves de Covid-19”, diz Zamboni.